2025年4月1日，海博為藥業(yè)自主研發(fā)的高活性、高選擇性、高組織靶向性、口服KRAS G12D抑制劑HBW-012336膠囊獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批件，標(biāo)志著海博為藥業(yè)KRAS研發(fā)管線取得又一里程碑式進(jìn)展。該藥擬用于多種攜帶KRAS G12D突變的腫瘤治療，即將啟動(dòng)Ⅰ期臨床研究。
KRAS突變是多種癌癥發(fā)生的幕后推手，大約30%的腫瘤中都存在KRAS突變。KRAS G12D突變是KRAS 突變中最為常見的類型，約占整個(gè)KRAS突變的35%，且集中出現(xiàn)在胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌這三類治療難度大、治療預(yù)后差的癌癥類型中，是胰腺癌靶向藥物治療的重要研究方向之一。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，KRAS G12D抑制劑的潛在市場將超百億美元。
KRAS蛋白因其特殊的光滑圓球結(jié)構(gòu)和對(duì)底物GTP的超強(qiáng)親和力等原因，曾有“不可成藥”靶點(diǎn)之稱，開發(fā)難度極大。盡管如此，人們對(duì)KRAS G12D抑制劑的研究熱度依舊持續(xù)攀升，目前，全球尚無KRAS G12D抑制劑獲批上市，進(jìn)展較快的也基本處于I/II 期臨床研究階段，且存在緩解率低、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想等問題。
HBW-012336膠囊是海博為藥業(yè)開發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類口服KRAS G12D抑制劑，解決了G12D抑制劑口服暴露量低的國際性難題，在臨床前研究中表現(xiàn)出高活性、高選擇性、高組織靶向性、強(qiáng)效抑瘤等顯著開發(fā)優(yōu)勢。
1）體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，HBW-012336 對(duì)多種攜帶 G12D 突變的腫瘤細(xì)胞系具有顯著抑制作用，相對(duì)于野生型、HRAS和NRAS有較高的選擇性。
2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該藥物具有突出的組織靶向性，尤其對(duì)胰腺、腸道、肺等 G12D 突變率較高的組織，能夠精準(zhǔn)富集。
3）在體內(nèi)藥效方面，HBW-012336 在多種小鼠移植瘤模型中均表現(xiàn)出突出的抗腫瘤活性，能夠完全抑制腫瘤生長或進(jìn)一步減少腫瘤體積。另外，在人結(jié)腸癌細(xì)胞 LS513 異種移植模型中，HBW-012336 與西妥昔單抗聯(lián)合使用，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同增效作用（與接種前相比，聯(lián)用組腫瘤消退22%），能夠進(jìn)一步提升抗腫瘤效果。
4）在安全性方面，HBW-012336對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性良好，在大鼠及犬的GLP28天毒理研究中，也展現(xiàn)出較高的安全性。
綜合來看，HBW-012336不僅可作為單藥，用于治療攜帶 KRAS G12D 突變的腫瘤，還能與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，增強(qiáng)治療效果，具有廣闊的開發(fā)空間和市場前景。相關(guān)研究成果已入選 2024 年美國癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO），并以海報(bào)形式在會(huì)議上展出，吸引了國內(nèi)外眾多知名藥企的高度關(guān)注。
口服Pan-KRAS抑制劑的開發(fā)進(jìn)展
除KRAS G12D抑制劑HBW-012336外，海博為藥業(yè)還布局更廣闊的Pan-KRAS治療市場。自主研發(fā)的高效、高選擇性、高組織靶向性新型口服Pan-KRAS抑制劑，也取得突破性進(jìn)展，目前已確定候選化合物 HBW-016-K，正在進(jìn)行全面的臨床前研究，計(jì)劃在2025年提交臨床研究申請(qǐng)（IND）。
已獲得的研究結(jié)果顯示：HBW-016-K對(duì) G12D、G12C、G12V、G12R、G13D等KRAS突變均具有很好的抑制作用，且臨床前藥代研究已表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征；在 KRAS G12V 、G12D和G12C等多個(gè)突變的小鼠體內(nèi)藥效模型研究中，單獨(dú)口服 HBW-016-K 或者與FAK抑制劑聯(lián)用都能完全抑制腫瘤生長甚至使腫瘤明顯消退。另外，在大鼠和犬的MTD研究和14天DRF研究中，HBW-016-K具有20~40倍的安全窗，完全滿足臨床的進(jìn)一步開發(fā)。具體研究數(shù)據(jù)將在2025 AACR年會(huì)上公布。
