廣譜抑制KRAS核心突變，海博為藥業(yè) Pan-KRAS 抑制劑 HBW-012462 正式提交 IND
2025年8月15日，成都海博為藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱“海博為藥業(yè)”）自主開(kāi)發(fā)的Pan-KRAS抑制劑HBW-012462正式向CDE提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），標(biāo)志著海博為藥業(yè)在創(chuàng)新藥研發(fā)賽道又一次實(shí)現(xiàn)有力突破，為人類在攻克KRAS這一“不可成藥”靶點(diǎn)的征程中再添生力軍。
同樣具有里程碑意義的是，公司鎮(zhèn)痛管線重磅藥物HBW-004285片，也已啟動(dòng)向美國(guó)FDA提交Ⅱ期臨床研究申請(qǐng)，海博為藥業(yè)正式踏上國(guó)際化發(fā)展之路。
KRAS突變是癌癥治療中的“硬骨頭”。大約30%的癌癥患者都存在KRAS突變。KRAS突變種類多，約有20多種，其中主要的7種突變占據(jù)了所有KRAS突變的90%以上；KRAS突變的癌種偏向性強(qiáng)，多數(shù)出現(xiàn)在治療難度大的癌癥中，如“萬(wàn)癌之王”胰腺癌中的KRAS突變率為86%（常見(jiàn)突變亞型G12D、G12V、G12R），結(jié)直腸癌中的突變率為41%（常見(jiàn)突變亞型為G12D、G12V、G13X），肺腺癌患者中的突變率為32%（常見(jiàn)突變亞型為G12C、G12V、G12D）。
（圖片來(lái)源：Nat Rev Drug Discovery 2020, 19, 533-552）
因此，開(kāi)發(fā)能廣泛抑制KRAS突變核心譜系的Pan-KRAS抑制劑已是當(dāng)下藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，有望成為未來(lái)最強(qiáng)的抗癌武器。據(jù)估算，僅KRAS G12C和KRAS G12D抑制劑就將構(gòu)成一個(gè)約百億美元的市場(chǎng)，而Pan-KRAS抑制劑將突破KRAS單突變抑制劑的局限，覆蓋多種突變類型，克服耐藥，擁有更廣泛的適用范圍和優(yōu)異的聯(lián)用效果，其市場(chǎng)價(jià)值將是KRAS G12C抑制劑的8倍，吸引眾多藥企紛紛入局。
海博為藥業(yè)堅(jiān)持在原創(chuàng)領(lǐng)域持續(xù)攻堅(jiān)，開(kāi)發(fā)的高活性、高選擇性、高組織靶向性口服Pan-KRAS抑制劑HBW-012462，能同時(shí)抑制KRAS（ON）和KRAS（OFF）兩種狀態(tài)。與目前國(guó)內(nèi)外在研的Pan-KRAS抑制劑公開(kāi)數(shù)據(jù)相比（如禮來(lái)LY4066434、輝瑞PF-07934040等），在臨床前細(xì)胞活性、體內(nèi)藥效、藥代等關(guān)鍵成藥性方面更勝一籌或大致相當(dāng)，開(kāi)發(fā)潛力巨大。詳細(xì)臨床前研究數(shù)據(jù)已在2025AACR年會(huì)上以海報(bào)形式展出。
1）活性強(qiáng)選擇性高。HBW-012462對(duì)GP2D（人結(jié)腸癌細(xì)胞）、RKN（人卵巢癌細(xì)胞）、PANC-1（人胰腺上皮樣癌細(xì)胞）以及NCI-H1373（人肺腺癌細(xì)胞）等多種KRAS突變的細(xì)胞增殖均具有強(qiáng)抑制活性，且對(duì)HRAS、NRAS和KRAS WT沒(méi)有抑制作用。
2）組織靶向性高。HBW-012462在大鼠和犬的胰腺、結(jié)直腸、肺等主要組織器官中的暴露量高于血漿幾十甚至上百倍，具有較強(qiáng)的入靶器官能力和優(yōu)良的組織分布特性。
3）抗腫瘤效果好。在不同類型KRAS突變的小鼠體內(nèi)藥效模型中，HBW-012462均能使腫瘤持續(xù)縮小甚至消失，體現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果，且具有明確的劑量依賴性和良好的耐受性。
4）藥物聯(lián)用協(xié)同作用強(qiáng)。HBW-012462與FAK、EGFR等小分子或單抗藥物聯(lián)用能完全抑制腫瘤生長(zhǎng)甚至使腫瘤明顯消退，顯示出明確的聯(lián)用效果。
5）安全性強(qiáng)。根據(jù)大鼠、犬的28天GLP毒理研究，初步計(jì)算安全倍數(shù)達(dá)15倍以上，完全滿足臨床進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的需要。
（圖注：臨床前HBW-012462部分生物活性數(shù)據(jù)）
（IN10018是一種FAK抑制劑）
